生物治疗是一个广泛的概念，涉及一切应用生物大分子进行治疗的方法，种类十分繁多。如果从操作模式上来分非细胞治疗和细胞治疗。生物治疗的前沿技术有生物细胞免疫治疗、基因治疗、癌症干细胞靶向治疗等，目前临床较成熟的是生物细胞免疫治疗，（长度超过三十的dsRNA会引起干扰素毒性问题是目前较大问题）生物细胞免疫治疗是一种新兴的、具有显着疗效的肿瘤治疗模式，是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。

定义

生物治疗是以抗体等生物大分子以及细胞为主体的一种疾病治疗新型的技术与手段，与传统方法相比，生物治疗的针对性更精确，而且安全无毒副作用。

细胞治疗

生物细胞免疫治疗是一种新兴的、具有显著疗效的肿瘤治疗模式，是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。生物免疫治疗是指通过采集人体单个核细胞，经过体外培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和保健的双重功效。生物免疫治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。

细胞治疗往往需要采集患者自体的细胞进行制备，再回输至患者体内，因此无法规模化生产，这种治疗方法更适于在医疗机构开展，完成从采集、制备到回输的全过程。

按照应用和研究的先后顺序，肿瘤细胞治疗分为：

1、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK)

LAK细胞并非是一个独立的淋巴群或亚群，而是NK细胞或T细胞体外培养时，在高剂量IL-2等细胞因子诱导下成为能够杀伤NK不敏感肿瘤细胞的杀伤细胞，称为淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）。应用LAK细胞过继免疫疗法与直接注射IL-2等细胞因子联合治疗某些肿瘤，已获得一定的疗效。

1982年Grimm首先报道外周血单个核细胞（PBMC）中加入IL-2体外培养4-6天，能诱导出一种非特异笥的杀伤细胞，这类细胞可以杀伤多种对CTL、NK不敏感的肿瘤细胞。目前尚未发现LAK细胞特有的表面标志，许多实验表明，LAK细胞的前体细胞是NK细胞和T细胞。

临床应用LAK细胞于恶黑等疾病的治疗，但是需要结合IL-2联合治疗。由于IL-2用量大，在治疗过程中可出现毒副反应，最常见和最严重的毒副作用是出现毛细血管渗漏综合征（CLS），主要表现为全身性水肿和多器官功能失调，可引起胸腹腔积液、肺间质水肿和充血性心力衰竭。引地卢CLS的机理可能与内皮细胞损伤和产生血管活性物质有关。

2、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）

1986年Rosenberg研究组首先报道了TIL。用机械处理和酶消化方法，从肿瘤局部分离出肿瘤浸润的淋巴细胞，加入高剂量IL-2体外培养，残存的肿瘤细胞7～13天全部死亡。

从手术切下的肿瘤组织、肿瘤引流淋巴结、癌性胸腹水中获得淋巴细胞，加IL-2培养后，其生长、扩增能力强于LAK细胞。报道说应用TIL治疗14例转移性肺癌等晚期肿瘤患者，其中4例肿瘤缩小50%以上，副作用明显低于IL-2/LAK疗法。

3、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）

由g-IFN、TNFa、CD3单抗、IL-1、IL-2等细胞因子在体外诱导并大量扩增的具有杀伤肿瘤活性的细胞，是国际上还在广泛应用的肿瘤免疫治疗手段。

1991年斯坦福大学骨髓移植中心首先报道了这种具有高增殖力和高细胞毒性的细胞因子激活的杀伤细胞。

1994年Schmidt-wolf报道了体外大量增殖CIK细胞的方法。已经应用于临床。

4、树突状细胞（DC）

DC是由美国学者Steinman及Cohn于1973年发现的。早期由于对其来源和分化发育及成熟等方面的知识缺乏了解，只能从不同的组织中分离DC，这样获得的细胞数量极少并极大地限制了对其功能特点的研究。

直到1992年Steinman建立了应用GM-CSF从小鼠骨髓中大规模培养制备DC的方法后，人们又建立并完善了多种培养扩增DC的方法，才使得对DC的研究得以深入。

DC抗肿瘤的机制如下：

①DC可以高表达MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子，MHC分子与其捕获加工的肿瘤抗原结合，形成肽-MHC分子复合物，并递呈给T细胞，从而启动MHC-I类限制性CTL反应和MHC-Ⅱ类限制性的CD4+Thl反应。同时，DC还通过其高表达的共刺激分子（CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40等）提供T细胞活化所必须的第二信号，启动了免疫应答。

②DC与T细胞结合可大量分泌IL-12、IL-18激活T细胞增殖，诱导CTL生成，主导Th1型免疫应答，利于肿瘤清除；激活穿孔素P颗粒酶B和FasL/Fas介导的途径增强NK细胞毒作用。

③DC分泌趋化因子（CCK）专一趋化初始型T细胞促进T细胞聚集，增强了T细胞的激发。保持效应T细胞在肿瘤部位长期存在，可能通过释放某些抗血管生成物质（如IL-12、IFN-γ）及前血管生成因子而影响肿瘤血管的形成。

上述CCK进一步以正反馈旁分泌的方式活化DC，上调IL-12及CD80、CD86的表达；同时DC也直接向CD8+T细胞呈递抗原肽，在活化的CD4+T细胞辅助下使CD8+T细胞活化，CD4+和CD8+T细胞还可以进一步通过分泌细胞因子或直接杀伤，增强机体抗肿瘤免疫应答。

肿瘤生物治疗中心应用DC细胞和CIK细胞联合回输的方法，用于恶性黑色素瘤，肾癌，肺癌，肝癌，食道癌，胃癌，膀胱癌等疾病治疗。

5、自然杀伤细胞（cellNK）

NK细胞是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。

由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。NK细胞胞浆丰富，含有较大的嗜天青颗粒，颗粒的含量与NK细胞的杀伤活性呈正相关。NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞（包括部分细胞系)、病毒感染细胞、某些自身组织细胞（如血细胞）、寄生虫等，因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素，也参与第Ⅱ型超敏反应和移植物抗宿主反应。

NK细胞应用于肿瘤治疗，还在研究中，是肿瘤细胞治疗又一新的方向。

非细胞治疗包括

1、抗体治疗

通过淋巴细胞杂交瘤单克隆抗体技术或基因工程技术制备的单克隆抗体（单抗）药物是生物治疗方面的一项技术。具有性质纯、效价高、特异性高、血清交叉反应少或无等特点，在肿瘤的治疗中发挥着重要作用。

单抗药物得到了迅猛的发展，临床试验，现已证实，其对前列腺癌、卵巢癌、胃肠道肿瘤、鼻咽癌、恶性黑色毒瘤、血液系统肿瘤等肿瘤治疗都具有重大意义。抗肿瘤单抗药物一般包括两类，一是抗肿瘤单抗；二是抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物。床应用于肿瘤治疗的单抗药物有：

⑴Herceptin是重组的人类表皮生长因子受体2(HER2)单克隆抗体，Herceptin的连续使用可阻断HER2再循环到胞浆膜的过程，加速了HER2进入降解的旁路，而防止它与其他HER蛋白的相互作用，主要用于治疗乳腺癌。

⑵Rituximab是人源化的嵌合抗体，是由IgGl kappa抗体和鼠的抗CD20抗体可变区相结合的，可识别带有CD20细胞标记的恶性B细胞和正常B细胞，对其他正常细胞无作用，主要用于治疗恶性淋巴瘤。

⑶Panorex是鼠源性IgG2a单克隆抗体，靶目标是癌细胞表面抗原17-1A，主要用于治疗结、直肠癌。

正在进行临床研究的治疗肿瘤的单抗药物还有：TheraCIM（人源性的鼠IgG亚型单克隆抗体）、CDP791（抗生长因子受体抗体）、AFP-scan（Tc99m标记的鼠源性抗体碎片）、CEA-Cide，MDX-447（人造抗EGFR抗体）等。

2、多肽疫苗

肿瘤多肽疫苗因制作工序简单、费用低廉、化学性质稳定、无致癌性等优点而成为肿瘤免疫治疗的新方法。理想的多肽疫苗免疫原性强，能激活抗原特异性CTL和HTL反应，有效杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无毒害作用。但是普通的多肽抗原因其表位单一、分子量小易降解等原因而致免疫原性弱，只能激发低水平的CTL反应，不能获得理想的抗肿瘤效果。故在多肽疫苗设计过程中需重点解决提高免疫原性的问题。

3、基因疫苗

基因疫苗指的是DNA疫苗，即将编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的质粒上，然后将质粒直接导入人或动物体内，让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，诱导机体产生免疫应答。抗原基因在一定时限内的持续表达，不断刺激机体免疫系统，使之达到防病的目的。

基因工程疫苗：是用基因工程方法或分子克隆技术，分离出病原的保护性抗原基因，将其转入原核或真核系统使表达出该病原的保护性抗原，制成疫苗，或者将病原的毒力相关基因删除掉，使成为不带毒力相关基因的基因缺失苗。有①多肽或亚单位疫苗。②颗粒载体疫苗。③病毒活载体疫苗。④细菌活载体疫苗。⑤基因重配疫苗。⑥基因缺失疫苗等。

4、靶向药物治疗

基因靶向治疗肿瘤是一个融合了多学科多技术的全新医学领域，出现了许多新的技术方法。基因靶向性是一个重要的研究方向，靶向性在三层含义：第一，转移靶向性，通过靶向技术将治疗基因尽可能导入靶细胞；第二，基因转录的靶向性，通过使用肿瘤组织特异性过度表达基因调控元件控制基因在靶细胞内转录；第三，基因表达时间和水平上的靶向性，应用人工合成调控系统来操纵基因表达。对基因治疗的靶向性研究主要从以上三个方面进行了尝试，取得了较大的进展。

基因转移的靶向性研究主要有三个方面：

①受体-配体或抗原-抗体介导的靶向基因转移，许多细胞表面都有特异性地表达或过表达某种受体或抗原。如果使目的基因或携带有目的基因的载体与相应的配体或抗体相连接，利用配体-受体或抗原-抗体相互作用的特异性。便可以把目的基因特异性地转移到靶细胞中。

②病毒介导的靶向基因转移，利用某些病毒对人体的某些组织具有特异性亲和作用的特点，将这些病毒改造成为载体，把目的基因特异性地导入靶细胞中去。例如，利用疱疹病毒天然的嗜神经性，可以把它改造为治疗神经系统疾的基因载体。

③厌氧菌介导的靶向基因转移，实体瘤具有低氧代谢区，厌氧菌有趋低氧代谢的特点，因而对肿瘤细胞有良好的靶向性，可作为肿瘤基因治疗的载体，研究主要集中在对非致病厌氧菌如双岐杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌等的研究。同时，也有学者对致病性氧菌如野生型鼠伤寒沙门菌作为靶向治疗基因载体的可行性进行了研究。

常见的靶向药物有：常用于肾癌治疗或者肺癌，肝癌等原发肿瘤的治疗的多吉美，替吉奥，治疗胃肠道肿瘤和乳腺癌的希罗达，治疗肺癌的易瑞沙、特罗凯，治疗结直肠肿瘤的爱必妥等等。

靶向药物在治疗的同时，常有一定的例如，皮疹，腹泻，呕吐，肝功失常等副作用。由于价格较贵，需要持续服用，给很多患者和家庭造成负担。

5、细胞因子治疗

细胞因子是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。免疫球蛋白、补体不包括在细胞因子之列。

根据细胞因子主要的功能不同分类：

⑴白细胞介素（interleukinIL）1979年开始命名。由淋巴细胞、单核细胞或其它非单个核细胞产生的细胞因子，在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程起重要调节作用，凡命名的白细胞介素的cDNA基因克隆和表达均已成功，已报道IL-1-IL-15。

⑵集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）根据不同细胞因子刺激造血干细胞或分化不同阶段的造血细胞在半固体培养基中形成不同的细胞集落，分别命名为G（粒细胞）-CSF、M（巨噬细胞）-CSF、GM（粒细胞、巨噬细胞）-CSF、Multi（多重）-CSF（IL-3)、SCF、EPO等。不同CSF不仅可刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖的分化，还可促进成熟细胞的功能。

⑶干扰素（interferonIFN）1957年发现的细胞因子，最初发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制，因此而得名。根据干扰素产生的来源和结构不同，可分为IFN-α、INN-β和IFN-γ，他们分别由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞所产生。各种不同的IFN生物学活性基本相同，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。

⑷肿瘤环死因子（tumornecrosisfactorTNF）最初发现这种物质能造成肿瘤组织坏死而得名。根据其产生来源和结构不同，可分为TNF-α和TNF-β两类，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由活化T细胞产生，又名淋巴毒素（lymphotoxin,LT）。两类TNF基本的生物学活性相似，除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。大剂量TNF-α可引起恶液质，因而TNF-α又称恶液质素（cachectin）。

⑸转化生长因子-β家族（transforminggrowthfactor-βfamilyTGF-βfamily）由多种细胞产生，主要包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGFβ1β2以及骨形成蛋白（BMP）等。

⑹趋化因子家族（chemokinefamily）包括两个亚族：⑴C-X-C/α亚族，主要趋化中性粒细胞，主要的成员有IL-8、黑素瘤细胞生长刺激活性（GRO/MGSA）、血小板因子-4（PF-4)、血小板碱性蛋白、蛋白水解来源的产物CTAP-Ⅲ和β-thromboglobulin、炎症蛋白10（IP-10)、ENA-78；⑵C-C/β亚族，主要趋化单核细胞，这个亚族的成员包括巨噬细胞炎症蛋白1α（MIP-1α）、MIP-1β、RANTES、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/MCAF）、MCP-2、MCP-3和I-309。

⑺其它细胞因子如表皮生长因子（EGF）、血小板衍生的生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子-I（IGF-1)、IGF-Ⅱ、白血病抑制因子（LIF）、神经生长因子（NGF）、抑瘤素M（OSM）、血小板衍生的内皮细胞生长因子（PDECGF）、转化生长因子-α（TGF-α）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）等。

非细胞治疗包括抗体、多肽（或蛋白质）疫苗、基因疫苗、体内（invivo）基因治疗等，这类产品的特点是可以进行规模化生产，有严格、均一的产品质量标准，主要由制药公司开发，制成制剂后在医院内销售。

6、DC/CIK肿瘤生物免疫治疗

在肿瘤生物免疫治疗上，大多采用的是CLS细胞疗法，也称CLS自体免疫细胞治疗技术，其中DC-CIK细胞就是这一技术的主导部分。CIK细胞（即细胞因子诱导的杀伤细胞），它是将肿瘤患者的外周血淋巴细胞在体外与多种细胞因子共培养后所获得的异质细胞群。CIK细胞具有增殖快速、杀癌力强、杀瘤谱广、对正常细胞无杀伤作用、对耐药肿瘤敏感、可调整人体的免疫状态、刺激骨髓造血等重要作用，是目前已知活性最高的非特异性杀伤免疫效应细胞。

树突状细胞（DC）是体内功能最强大的专职抗原递呈细胞，也是唯一能激活幼稚T细胞的抗原递呈细胞，在免疫应答的诱导中具有独特地位。它最重要的作用是可摄取肿瘤抗原，提呈给T淋巴细胞，诱导、激活、增殖细胞毒性T淋巴细胞(CTL），从而介导强大的特异性抗肿瘤细胞免疫。

将CIK细胞和同源DC细胞共培养后即可获得DC-CIK细胞。它既可促进DC细胞的成熟，更能促进ClK的增殖，并加强其抗肿瘤活性。

DC细胞是机体免疫应答的始动者，能够诱导持久有力的特异性抗肿瘤免疫反应；CIK细胞可通过非特异性免疫杀伤作用清除肿瘤患者体内微小残余病灶，所以负载肿瘤抗原的DC与CIK的有机结合（即DC-CIK细胞）能产生特异性和非特异性的双重抗肿瘤效应，二者具有一定的互补作用，联合应用可取得“1+1>2”的治疗实效。

DC-CIK细胞治疗的优势主要体现在适应性广、安全性高，持久性长，彻底性和全面性，具体为：

①适应症广：有效治疗大多数实体恶性肿瘤，并能消灭对放、化疗不敏感及转移的肿瘤细胞。

②安全性：利用人体自身细胞杀死肿瘤细胞，毒副作用微乎其微；

③持久性：启动机体免疫系统，恢复机体免疫功能，持久杀伤肿瘤细胞；

④彻底性：提高机体免疫能力，彻底清除体内残留肿瘤细胞和微小转移病灶；

⑤针对性：DC细胞特异性识别肿瘤细胞，CIK细胞非特异性杀伤广谱的肿瘤细胞；

⑥全面性：重建和提高患者自身的机体免疫功能，全面识别、搜索、杀伤肿瘤细胞，有效防止肿瘤的复发和转移。

适应证

生物治疗适用于多种实体肿瘤，包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌、肝癌、胃癌等实体瘤手术后防止复发，也可以用于多发性骨髓瘤、B淋巴瘤和白血病等血液系统恶性肿瘤的复发，还可以用于上述肿瘤的进一步巩固治疗，达到延长生存期、提高生活质量和抑制肿瘤恶化的目的。

禁忌证

1.孕妇或者正在哺乳的妇女；2.细胞淋巴瘤患者；3.不可控制的严重感染患者；4.对白细胞介素-2（IL-2）等生物制品过敏的患者；5.晚期肿瘤造成的恶病质、外周血象过低的患者。6.器官功能衰竭者。

优点

生物治疗几乎没有毒副作用，既可以用于术后恢复的患者，也可以配合放化疗，减轻放化疗的副作用，从而达到治愈或延长患者生存期的目的。

前景

恶性肿瘤的治疗

机体发生恶性肿瘤后，尽早手术切除是第一选择。但是单纯手术疗法不能清除残留在血液和淋巴系统中的肿瘤细胞，因此，手术后或失去手术时机的患者，需要进行化学和放射治疗。然而放、化疗也不够全面，应辅以其他方面的治疗。其中，免疫治疗已成肿瘤能力的有效手段，也是提高机体自身抗肿瘤能力的有效手段。

生物治疗的主旨是提高自身的免疫力，免疫治疗在抗肿瘤治疗中的作用及地位是什么?肿瘤的有效治疗依赖于手术、放疗、化疗和免疫治疗等方法的有效配合，即综合治疗。生物治疗是指通过各种方式，激发和增强肿瘤患者免疫功能，通过以下几个方面发挥抗肿瘤治疗中的作用。

减少恶性肿瘤术后复发与转移

手术后进行免疫治疗，可显着增强肿瘤患者免疫系统功能，有利于清除术后体内残留的癌细胞（及微转移灶），降低局部复发和远处转移发生的几率。

癌症治疗的关键是提高肿瘤综合治疗疗效

在肿瘤放疗和化疗间歇期间进行免疫治疗，有助于使患者更能耐受放疗和化疗的毒副反应，并增强抗御肿瘤的能力，提高恶性肿瘤综合治疗的效果。

少数肿瘤的主要治疗手段：免疫治疗是肾癌、恶性黑色素瘤等一些对放化疗敏感性较低的特殊类型恶性肿瘤的主要治疗手段。

改善晚期肿瘤病人的生活质量

肿瘤是严重危害人类健康的疾病之一，手术、放疗、化疗等传统治疗方法已经难以杀灭体内残存的肿瘤细胞。21世纪，随着肿瘤治疗的科技进步，已发展进入生物治疗的技术系统。其中，生物治疗是目前最为成熟、应用最为广泛的肿瘤生物治疗方法。肿瘤生物治疗将成为日后癌症肿瘤治疗的主导。