从蓖麻中分离得到的具有凝集素活性的毒蛋白，为最强烈天然毒素之一。是由全毒素、毒类素、凝集素三种物质组成的蛋白质。蓖麻毒蛋白对所有哺乳动物真核细胞都有毒害作用，而对某些恶性肿瘤细胞毒性更强。这使它在医学上成为用于杀伤肿瘤细胞的首选毒素之一。

概述

蓖麻（Ricinus communus）又称大麻子、红麻等，是大戟科蓖麻属植物，蓖麻栽培历史悠久，是世界十大油料作物之一，主要分布于非洲、亚洲等，具有特殊的用途和很高的经济价值。

中国蓖麻资源丰富，种植面积约700万亩，蓖麻籽年产量34万吨，居世界第2位。蓖麻的种子（蓖麻子）蓖麻籽是蓖麻成熟的果实，含有45%左右的油，其油可作为重要的化工原料，生产润滑油、油漆、表面活性剂等。榨油后可剩余50%的蓖麻饼粕，饼粕脱脂后含35%左右的蛋白质，但因其废弃物中含5%（wt%）的剧毒蓖麻毒蛋白，使大量蛋白质无法利用。

蓖麻毒蛋白由A，B两条链构成，具有很强的细胞毒性，一旦进入胞质溶胶，毒蛋白A链便会催化核糖体的脱嘌呤作用，1min便可导致1500个核糖体失活。蓖麻毒蛋白在医学上广泛用作抗癌免疫毒素。中国是蓖麻的主要生产国，蓖麻的研究处于世界领先地位。随着蓖麻油需求量的增大，大量的蓖麻脱脂粕产生，但由于含有毒性物质，而限制了蓖麻的综合利用。

物化性质

生化组成

蓖麻毒蛋白是糖蛋白异二聚体，是由全毒素、毒类素、凝集素三种物质组成的蛋白质，并由数种不同类型的高分子蛋白质组成，其分子式为：-[C8H8N2O2]n-，分子量64000左右，也有报道为36000～85000。已发现的结晶型有已发现的类型有：结晶型（2种）、B1型、T3型、G型、D型，中国和日本生产的小蓖麻还有E型。其中以D型毒性最强（比其它型的毒性强10-20倍）。

蓖麻毒蛋白的氨基酸组成（质量百分比）如下：赖氨酸-1.5%，撷氨酸-2.9%，甘氨酸-2.0%，异亮氨酸-3.6%，组氨酸-0.9%，色氨酸-0.8%，亮氨酸-3.8%，苯丙氨酸-2.3%，苏氨酸-2.%，肤氨酸-1.6%，天冬氨酸-10.3%，蛋氨酸-0.9%，谷氨酸-6.8%，精氨酸-12.7%，丝氨酸-8.2%。

由此可见蓖麻毒蛋白中精氨酸、天冬氨酸、丝氨酸和谷氨酸的含量较多。而A链色氨酸200、精氨酸180、谷氨酸177、酪氨酸123和酪氨酸80在氨基酸序列中是几个保守的非极性氨基酸，它们对稳定活性中心起了一定的作用。由于A链的赖氨酸的含量低，所以可防止泛素化和泛素介导的蛋白酶水解，有研究证明赖氨酸被移除不会影响A链的活性、结构、稳定性，如果在上面附加4个赖氨酸残基，A链的降解速度会明显加快。

蓖麻毒蛋白为白色粉末或结晶型固体，无味，不溶于乙醇、乙醚、氯仿、甲苯等有机溶剂，溶于稀酸或盐类水溶液，在饱和的硫酸铵溶液中能沉淀析出。在沸水中或加压蒸汽处理可使Ricin凝固变性，失去毒性，但在干热的情况下变性很小。

蓖麻毒蛋白在蓖麻籽中含量为1%～5%，也有含量为0.5%～15%的报道，其在蓖麻的根、茎、叶中也有一定含量。热榨油形成的蓖麻粕中Ricin活性趋近于零，而在冷榨油形成的蓖麻粕中Ricin活性较高，因此Ricin在蓖麻粕中活性取决于榨油方式。与一般蛋白质相比，Ricin对热、酸、碱比较稳定，在半乳糖溶液中可以保存数月而不失活。

救治措施

立即用高锰酸钾或炭末混悬液洗胃，随继口服盐类泻药及高位灌肠等急救措施，以排出未被吸收之毒物。

口服乳汁、鸡蛋清及阿拉伯胶，以保护胃粘膜。如出现昏迷、嗜睡等症状时，可皮下注射可拉明、樟脑磺酸钠等，必要时可用洋地黄制剂。如因大量呕吐、严重腹泻而失水时，应及时大量静滴5%葡萄糖生理盐水或低分子右旋糖酐，以防止脱水导致休克，并有利于稀释与排出毒素。注意纠正酸中毒，发生惊厥时给予苯巴比妥等镇静剂。有条件时，尽早注射抗蓖麻毒血清和输血等治疗措施。

应用

抗癌药物

蓖麻毒蛋白（ricin）是一种植物毒蛋白，具有相当明显的抗肿瘤作用，它们能通过抑制蛋白质合成来杀死癌细胞。蓖麻毒蛋白抗癌机理主要是：它能强烈地抑制各种癌细胞的蛋白合成，中度抑制DNA的合成，而对RNA的抑制则较弱。

另一个重要的药理作用是：它具有很强的抗原性，可经各种途径进入机体，并可产生抗体和过敏反应，由于蓖麻毒蛋白能产生细胞毒作用，所以它能抑制巨噬细胞等参与免疫功能。但由于蓖麻毒蛋白的毒性极强，在使肿瘤减退的同时常伴随有体重增加、水肿、血中蛋白质减少等毛细血管渗漏综合症及神经性毒性反应，因此，限制了它在肿瘤化疗中的应用。

Ricin能标靶到特殊的细胞，如癌细胞。早在Ricin作用机制被了解之前就已经发现了其抗肿瘤特性。1951年，Mosinger报道Ricin对大鼠肉瘤的效用。1970年，Lin等报道Ricin可治疗艾氏腹水瘤。对小鼠艾氏腹水癌的生长有预防作用。1980年，Fodstad和Pihl验证Ricin和阿霉素联合对接种白血病L1210细胞的小鼠的效果，他们发现了协同作用的效应及寿命延长198%，说明Ricin与阿霉素联合应用的协同作用。

研究证明：Ricin是一种新型的抗癌新药，对人体头颈部肿瘤细胞具有一定疗效，对恶性黑色毒癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢瘤有很好的疗效，是一种新型很有希望的抗癌药物。蓖麻籽中所提取的蓖麻毒素与胃癌抗体结合对肿瘤有抑制作用。

尽管在抗癌方面的应用受到普遍关注，但是蓖麻毒蛋白对细胞杀伤是非特异性的，在杀伤肿瘤细胞的同时常伴随着体重增加、水肿、血中蛋白减少等毛细血管渗漏综合症及神经毒性作用，而且蓖麻毒蛋白对免疫功能有强抑制性，因此需采用物理、化学、基因工程手段对蓖麻毒蛋白进行改性研究，以求提高其抗癌活性及靶向性并降低其副作用。

Morris等对蓖麻毒蛋白A链做了缺失20个，5个或2个氨基酸的突变体，并测定了突变体的生物活性，为揭示蓖麻毒蛋白A链的结构功能关系提供了大量可靠的实验数据。Lambert报导了通过使蓖麻毒蛋白与胎球蛋白分离的亲和配体结合，并将产物进行亲和层析，获得B链被配体结合的A链活性未被阻断的蓖麻毒蛋白。

Pattrick等分别采用甲氧基聚乙二醇（MPEG）和聚乙二醇（PEG）修饰蓖麻毒蛋白，发现修饰物能在同等水平上抑制蛋白质的合成，细胞毒性却降低了两倍。Christiansen SP用蓖麻毒蛋白-mAb35治疗重症肌无力和斜视。Astashkin等经实验证实无论是RTB还是整个毒蛋白分子都会增加Ca2+在人体淋巴细胞内的浓度，其可能与激活细胞膜磷酸肌醇的代谢和形成肌醇-1，4，5-三磷酸盐有关，这也对RTA渗透进入细胞质至关重要。

Bushueve和Tonevitsky实验测定出在2个不同的pH值下，7.5和5.0时蓖麻毒蛋白和其次级结构的稳定性显著不同，当pH值从5.0升高时，蓖麻毒蛋白分子和RTA的稳定性在增加，而RTB的稳定性在下降。

蓖麻蛋白治疗肝癌减轻了骨髓抑制的副作用，经肝动脉局部灌注5-氟脲嘧啶、丝裂霉素或顺铂等化疗药物，同时合并用明胶海绵、碘油等栓塞肿瘤供血动脉，或在碘油中加入少量化疗药物进行化疗栓塞，均取得一定效果。

但肝动脉灌注化疗药物一般量较大，这样在杀灭癌细胞的同时，也损伤了正常的组织细胞，造成药物性肝损害及骨髓抑制。蓖麻蛋白等植物毒素的特点就在于其用量极微就足以杀灭癌细胞，从而使上述困难有所改观。另一方面，肝癌介入化疗虽然比静脉化疗减少了消化道反应等副作用，但骨髓抑制现象仍然比较严重，350余例肝癌病人中血小板、白细胞、血色素减少的发生率接近100%，有少数病人因白细胞数不能回升，而失去了再次介入治疗的机会，也有部分病人原发性肝癌已基本消灭，但却死于转移，说明病人免疫功能受到抑制。

通过实验发现，蓖麻蛋白对裸鼠骨髓的抑制轻微，白细胞数、血红蛋白量与对照组比较差别无显著性，胸骨片上亦无白细胞抑制表现明显优于丝裂霉素。

鲁小青等探索出一种疗效显著的新型肝癌介入治疗新药，对蓖麻毒蛋白糖脂脂质体包封物进行了有关实验研究：蓖麻毒蛋白与糖脂脂质体-半乳糖神经酰胺（galactcsyl ceramide liposomes，简称GCL）进行包封后形成的蓖麻毒蛋白糖脂脂质体包封物（R-GCL）作为设计药物进行实验研究。蓖麻毒蛋白作用后肝癌细胞的存活率46.6%。

说明蓖麻毒蛋白糖脂脂质体包封物在体外实验中对肝细胞有明显的杀伤作用。龚承友等为了观察蓖麻蛋白碘化乳剂介入治疗肝癌的疗效，用人肝癌裸小鼠皮下移植瘤为组织来源，植入实验裸鼠肝内建立裸鼠肝癌模型，以瘤体内注入生理盐水作对照，比较蓖麻蛋白（4μg/kg）碘油乳化蓖麻蛋白（8μg/kg）丝裂霉素（500μg/kg）（3种剂型用量均为半数致死量的三分之一）肝癌瘤体内注射后的疗效，观察肿瘤生长抑制率、甲胎、血像及骨髓改变。结果证明，蓖麻毒蛋白对肝癌的治疗作用明显，为蓖麻毒蛋白瘤内注射及乳化后肝动脉导向治疗提供了实验依据。

在1900年，德国药物学家Ehrlicb就提出使药物定向导向靶细胞而提高治疗的专一性的设想，即用载体定向靶效应剂，如毒素、放射性核素或化疗药物等携带到病灶部位，在那里发挥作用，而对正常细胞损伤很小。1975年，单克隆抗体（McAb）的问世为导向治疗提供大量可选用的载体，使其向实用阶段的目标前进了一大步。导向药物包括抗体与毒素的连接，亦称免疫毒素（IT，Immunotoxin）。

免疫毒素有两类：一类是抗体与完整毒素相连，另一类是抗体与毒素A链相连。蓖麻毒蛋白作为IT中最常用的毒素之一，伴随着肿瘤导向治疗的研究受到了普遍的重视。在美、法和中国进行的临床试验证实，蓖麻毒素对人体细胞癌的头颈部肿瘤有一定疗效，对恶性黑色素瘤、结肠癌、乳房癌、宫颈癌、胃癌等有较好疗效。

大多数抗癌药物作用于处于分裂期的细胞，因此对于分裂快的细胞也有杀伤作用，为此人们设计了将具有特异性导向性的单克隆抗体与高效的毒性弹头的蛋白交联为“导向药物”，以改善抗癌药物的临床效果，组成的免疫导向毒素，既有单克隆体的识别功能，又有毒素的杀伤功能，并且能专一性杀伤靶瘤细胞，不损伤正常细胞，为蓖麻毒素用于恶性肿瘤的治疗开辟了一条新途径—肿瘤导向治疗，被称之为“生物导弹”。

免疫毒素的“弹头”主要是各种生物来源的毒素。核糖体失活蛋白是常用的弹头成分，其中蓖麻毒蛋白以其毒性强而被广泛应用，其已被大量的应用于制备抗体导向的抗肿瘤药物去定向的杀死肿瘤细胞，它们以酶催化方式发挥作用，毒性很强。蓖麻毒素具有N-糖苷酶活性，能特异地水解真核细胞28S rRNA第4324位上的腺嘌呤碱，使其真核细胞60S核糖体失活，抑制蛋白质合成。因此，Ricin的研究已成为热点。这是因为Ricin可构建免疫毒素，用以治疗肿瘤。而且需求量与日俱增。

Ricin作为趋靶药物在动物肿瘤模型及体外细胞培养中均能显示其特异性的抗肿瘤能力，但临床使用还存在很多问题，如对肿瘤的专一性和强杀伤能力二者不可兼得，因尚未找到真正的肿瘤特异性抗原，专一性不强。在血液循环中还可能被抗原所中和而导致失活等。

生物农药

化学农药、化肥等化学制品对植物产品和人类生存环境的污染问题是亟待解决的重大课题，也是实现中国农业可持续发展的主要障碍之一。

利用易降解、对作物安全的植物源杀虫剂代替有机杀虫剂被很多植物保护专家们认为是解决这一问题的良好途径。为此，开发和应用植物源农药已成为各国所追逐的目标。生物杀虫剂由于对人畜毒性很小和环境污染小得到广泛的研究和开发。蓖麻毒蛋白作为生物农药杀虫后在虫体内可以自然分解，不再危及下级食物链，可以解决农药残留的污染问题，因此蓖麻毒蛋白在生物农药方面有着独特的优势和广阔的应用前景。

但是针对蓖麻毒蛋白的研究主要集中于医学应用研究，特别是用于生物导弹药的开发研究，而针对生物农药方面的研究还比较少。

赵建兴等用不同溶剂提取蓖麻抽提物对天幕毛虫、桃蚜及小菜蛾进行杀虫试验，结果发现对天幕毛虫幼虫和桃蚜的杀灭活性物质是蓖麻碱和蓖麻毒蛋白，毒蛋白主要是触杀作用。

尹秀玲利用蓖麻子和根叶的蓖麻毒素成分作为杀虫剂，应用于农作物的杀虫，取得了一定的效果。但由于蓖麻毒蛋白的分子量较大，对大多数昆虫来说，难以在RTB的帮助下使RTA进入昆虫细胞而发挥其毒性，有些利用蓖麻提取物杀灭昆虫的研究，其主要杀灭成分为蓖麻碱而非蓖麻毒蛋白，因此在保留蓖麻毒蛋白生物活性的前提下将其进行化学修饰，包括酶法修饰，降低其分子量，并筛选合适的导入试剂，可望发挥蓖麻毒蛋白的杀虫效力。

中国已直接用蓖麻籽和它的根、茎、叶制成植物杀虫剂，应用于实践中取得了很好的效果。蓖麻毒素也可应用到灭鼠药的研发上。蓖麻毒素中的蓖麻毒蛋白能阻挡或抑制老鼠体内蛋白质的合成，一个Ricin分子进入老鼠细胞内，就足以使其整个细胞的蛋白质合成停止而死亡，蓖麻变应原是一种强烈的过敏性物质，与Ricin及蓖麻碱具有协同效应。老鼠食用由蓖麻毒素制成的鼠药后，即可因细胞中毒，呼吸窘迫及组织器官功能衰竭致死。

Ricin作为植物源农药的开发利用可分为两方面：一是直接利用，即对蓖麻毒素进行粗提取后，直接加工成可利用的制剂。这种利用方式的主要优点是能够发挥粗提物中各种成分的协同作用，而且投资少，开发周期短。二是间接利用，即研究Ricin的结构、作用机制、结构与活性间的关系，再进行化学修饰或人工模拟合成筛选，从中开发新型植物源农药制剂。间接利用是除中国以外的其他国家对Ricin作为植物源农药研究开发的重点，也是中国植物源农药研究发展的方向。