气雾剂(雾状药剂)

北斗第八星 — Sun, 27 Nov 2022 18:06:06 +0000

气雾剂系指含药、乳液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道粘膜、皮肤及空间消毒的制剂。气雾剂的质量评价，应首先对气雾剂的内在质量进行检测评定以确定其是否符合规定要求，如二相气雾剂应为澄清的溶液；三相气雾剂应为稳定的混悬液或乳液；吸入气雾剂的雾滴（粒）大小应控制在10μｍ以下，其中大多数应为5μｍ以下；非吸入气雾剂每揿压一次，必须喷出均匀的细雾状的雾滴或雾粒，并应释出准确的剂量；外用气雾剂喷射时应能持续释放出均匀的细雾状物质；所有气雾剂都应进行泄漏和爆破检查，确保安全使用。

特点

气雾剂类具有以下优点：

（1）药物可以直接到作用部位或吸收部位，具有十分明显的速效作用与定位作用，尤其在呼吸道给药方面具有其他剂型不能替代的优势。

（2）药物封装于密闭的容器中，可保持清洁和无菌状态，减少了药物受污染的机会，而且停后残余的药物也不易造成环境污染。此外，由于容器不透明，避光，不与空气中的氧和水分直接接触，故有利于提高药物的稳定性。

（3）使用方便，一揿（吸）即可，老少皆宜，有助于提高病人的用药顺应性，尤其适用于OTC药物。

（4）全身用药可减少药物对胃肠道的刺激性，并可避免肝脏的首过效应。

（5）药用气雾剂等装有定量阀门，故给药剂量准确。

气雾剂与其他大多数剂型不同的是：这类制剂的包装需要耐压容器、阀门系统和特殊的生产设备，故产品成本较高。此外，作为气雾剂重要组成部分的抛射剂（主要是氟氯烷烃类）可破坏臭氧层，具有严重的环境保护问题，而且在动物或人体内达到一定的浓度都可以致敏心脏，造成心律失常。由140多个国家签定的《蒙特利尔条约》要求在2005年全面禁止使用氟氯烷烃类抛射剂，因此，开发性能优良的非氟氯烷烃类抛射剂面临着严峻的挑战。

组成

气雾剂由药物、附加剂、抛射剂、耐压容器和阀门系统组成，是一种典型的加压包装（pressuredpackage）。

药物和附加剂

液体、半固体及固体药物均可以开发成气雾剂。除抛射剂外，气雾剂往往需要添加能与抛射剂混溶的潜溶剂、增加药物稳定性的抗氧剂以及乳化所需的表面活性剂等附加剂。附加剂应视具体情况而定。

溶液型气雾剂，将抛射剂作溶剂，必要时可加入适量乙醇。有时为使药物与抛射剂混溶，亦可加丙二醇、聚乙二醇等有机溶媒，但应注意所加入乙醇、丙二醇等的量对肺部的刺激性及气雾剂稳定性的影响。必要时需加入抗氧剂、防腐剂。

混悬型气雾剂适用于药物在抛射剂中不溶或溶解度差且无合适的潜溶剂使之溶解的情况。混悬型气雾剂相对于溶液气雾剂而言，药物稳定性好，但制备要求高。混悬型气雾剂常用的辅料有：①固体润湿剂，如滑石粉、胶体二氧化硅等；②表面活性剂，低HLB值的表面活性剂及高级脂肪醇类可使药物易分散于抛射剂中，常用的有油酸、司盘85、油醇、月桂醇等，它们同时可润滑阀门系统；③水分调节剂，如无水硫酸钙、无水氯化钙、无水硫酸钠的加入使水分控制在300×10－6以下，使用浓度为0.1%～0.5%；④比重矫正剂，如超细粉末的氯化钠、硫酸钠、磷酸氢钠、亚硫酸氢钠、乳糖和硫酸等可调节药物的比重，使之与抛射剂的比重接近。

乳剂型气雾剂中的乳化剂的选用是比较关键的。乳化剂的选用应达到以下性能：振摇时即可充分乳化并形成很细的乳滴；喷射时能与药液同时喷出，喷出泡沫的外观呈白色、均匀、细腻、柔软，并具有需要的稳定性。乳化剂可选用单一的或混合的表面活性剂。目前乳剂型气雾剂多采用水性基质为外相，抛射剂为内相，近年来这种O/W型气雾剂的非离子型表面活性剂使用较多。

用于此类气雾剂的典型非离子型表面活性剂包括：聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦类、脂肪酸酯类和烷基苯氧基乙醇等。除乳化剂外，常常还需要加入防腐剂、香料、柔软剂、润滑剂等。

注意所选的添加剂应对用药部位无刺激性。

抛射剂

抛射剂（propellents）是直接提供气雾剂动力的物质，有时可兼作药物的溶剂或稀释剂。

由于抛射剂的蒸气压高，液化气体在常压下沸点低于大气压。因此，一旦阀门系统开放，压力突然降低，抛射剂急剧汽化，可将容器内的药液分散成极细的微粒，通过阀门系统喷射出来，达到作用或吸收部位。理想的抛射剂应具有以下特点：要有适当的沸点，在常温下其蒸气压应适当大于大气压；无毒、无致敏性和刺激性；不易燃易爆；不与药物或容器反应；无色、无臭、无味；价廉易得。

容器

气雾剂的容器应对内容物稳定，能耐受工作压力，并且有一定的耐压安全系数和冲击耐力。用于制备耐压容器的材料包括玻璃和金属两大类。玻璃容器的化学性质比较稳定，但耐压性和抗撞击性较差，故需在玻璃瓶的外面搪以塑料层；金属材料如铝、马口铁和不锈钢等耐压性强，但对药物溶液的稳定性不利，故容器内常用环氧树脂、聚氯乙烯或聚乙烯等进行表面处理。在选择耐压容器时，不仅要注意其耐压性能、轻便、价格和化学惰性等，还应注意其美学效果。现在比较常用的耐压容器包括外包塑料的玻璃瓶、铝制容器、马口铁容器等。

阀门系统

阀门系统的基本功能是在密闭条件下控制药物喷射的剂量。阀门系统使用的塑料、橡胶、铝或不锈钢等材料必须对内容物为惰性，所有部件需要精密加工，具有并保持适当的强度，其溶胀性在贮存期内必须保持在一定的限度内，以保证喷药剂量的准确性。阀门系统一般由阀门杆、橡胶封圈、弹簧、浸入管、定量室和推动钮组成，并通过铝制封帽将阀门系统固定在耐压容器上。

（1）封帽：其作用是把阀门固定在容器上，通常是铝制品，必要时涂以环氧树脂薄膜。

（2）阀门杆：是阀门的轴芯部分，通常用尼龙或不锈钢制成，包括内孔和膨胀室。若为定量阀门，其下端应有一细槽（引液槽）供药液进入定量室。

内孔是阀门沟通容器内外的极细小孔，位于阀门杆之旁，平常被弹性橡胶封圈封住，使容器内外不通。当揿下推动钮时，内孔与药液相同，内容物立即通过阀门喷射出来。膨胀室位于内孔之上阀门杆之内。容器内容物由内孔进入此室时，骤然膨胀，使抛射剂沸腾汽化，将药物分散，喷出时可增加粒子的细度。

（3）橡胶封圈：是封闭或打开阀门内孔的控制圈，通常用丁腈橡胶制成，有出液与进液两个封圈，分别套在阀门杆上，并定位于定量室的上下两端，分别控制内容物由定量室进入内孔和从容器进入定量室。

（4）弹簧：供给推动钮上升的弹力，套在阀门杆（或定量室）的下部，需要质量稳定的不锈钢制成，如静电真空小炉钢（Cr17Ni12Mo2T），否则药液易变质。

（5）浸入管：连接在阀门杆的下部，其作用是将内容物输送至阀门系统中，如不用浸入管而仅靠引液槽则使用时需将容器倒置。通常用聚乙烯或聚丙烯制成。

（6）定量室：亦称定量小杯，起定量喷雾作用。它的容量决定气雾剂一次给出一个准确的剂量（一般为0.05～0.2mL）。定量室下端伸入容器内的部分有两个小孔，用橡胶垫圈封住。罐装抛射剂时，因罐装机系统的压力大，抛射剂可以经过小孔注入容器内，罐装后小孔仍被垫圈封住，使内容物不能外漏。

（7）推动钮：是用来打开或关闭阀门系统的装置，具有各种形状并有适当的小孔与喷嘴相连，限制内容物喷出的方向。一般用塑料制成。

质量评定

气雾剂的质量评价，应首先对气雾剂的内在质量进行检测评定以确定其是否符合规定要求，如二相气雾剂应为澄清的溶液；三相气雾剂应为稳定的混悬液或乳液；吸入气雾剂的雾滴（粒）大小应控制在10μｍ以下，其中大多数应为5μｍ以下；非吸入气雾剂每揿压一次，必须喷出均匀的细雾状的雾滴或雾粒，并应释出准确的剂量；外用气雾剂喷射时应能持续释放出均匀的细雾状物质；所有气雾剂都应进行泄漏和爆破检查，确保安全使用。对于泄漏和爆破检查，一般采用水浴加热处理法。将气雾剂放入加盖的金属篓内，浸入水浴中保温一段时间（如40±1℃加热1小时，55℃加热30分钟），取出冷却至室温，检出泄漏、爆破或塑料层脱落等不合格的气雾剂。

《中国药典》2000年版对气雾剂的主要检查项目如下：

1．每瓶总揿次

取供试品4瓶，分别除去帽盖，精密称重（Ｗ1），充分振摇，在通风橱内，向已加入适量吸收液的容器内喷射最初10喷，用溶剂洗净套口，充分干燥后，精密称重（Ｗ2）；振摇后向上述容器内揿压阀门连续喷射10次，用溶剂洗净套口，充分干燥后，精密称重（Ｗ3）；在铝盖上钻一小孔，待抛射剂汽化后，弃去药液，用溶剂洗净容器，干燥后，精密称重（Ｗ4），按下式计算每瓶总揿次，均应不少于每瓶标示总揿次。

总揿次＝10×Ｗ1－Ｗ4

Ｗ2－Ｗ3

2．泄漏率

取供试品12瓶，用乙醇将表面清洗干净，室温垂直（直立）放置24小时，分别精密称重（Ｗ1），再在室温放置72小时（精确至30分钟），分别精密称重（Ｗ2），置4～20℃冷却后，迅速在铝盖上钻一小孔，放置室温，待抛射剂完全汽化挥尽后，将瓶与阀分离，用乙醇清洗，在室温下干燥，分别精密称定重量（Ｗ3），按下式计算每瓶年泄露率。平均年泄漏率应小于3.5％，并不得有1瓶大于5％。

（3655×24）×（Ｗ1－Ｗ2）

年泄漏率＝72

Ｗ1－Ｗ3×100％

3．每揿主药含量

取供试品1瓶，充分振摇，除去帽盖，试喷5次，用溶剂洗净套口，充分干燥后，倒置于已加入一定量吸收溶剂的适宜烧杯中，将套口浸入液面下（至少25ｍｍ），揿压喷射10次或20次（注意每次喷射间隔5秒并缓缓振摇），取出供试品，用溶剂洗净套口内外，合并溶剂，转移至适宜量瓶中并稀释成一定容量后，按各品种含量测定项下的方法测定，所得结果除以10或20，即为平均每揿主药含量，每揿主药含量应为每揿主药含量标示量的80％～120％，即符合规定。

有关规定

1．气雾剂应在清洁、避菌环境下配制。各种用具、容器等须用适宜的方法清洁、灭菌。在整个操作过程中应注意防止微生物的污染。

2．配制气雾剂时，可按药物的性质，加入适量抗氧剂或抑菌剂等附加剂。吸入气雾剂、皮肤和粘膜用气雾剂均应无不良刺激性。

3．吸入气雾剂的雾粒或药物微粒的细度应控制在10μm下，大多数的微粒应小于5μm。

4．气雾剂常用的抛射剂为三氯一氟甲烷（F11）、二氯二氟甲烷（F12）和二氯四氟乙烷（F114）等和其它压缩气体如二氧化碳、氮气等。根据气雾剂所需压力，可将两种或几种抛射剂以适宜比例混合使用。

5．气雾剂的容器，不应与内容物发生理化作用，应能耐受气雾剂所需的压力。可用玻璃瓶或金属容器，玻璃瓶外壁应搪以适当厚度的塑料防护层。金属容器如内涂保护层，必须保证涂层不能变软、溶解、脱落。

6．气雾剂阀门调节系统中的弹簧、阀杆、定量杯和橡胶垫圈等组成部件均不应与药液发生理化作用，其尺寸精度和溶胀性必须符合要求。吸入气雾剂所用定量阀门每次喷射应能释出均匀的雾粒，所释剂量应准确，局部用气雾剂所用阀门应能持续喷射出均匀的雾粒。

7．气雾剂须用适宜方法进行漏气和爆破检查，确保安全使用。

8．气雾剂应置凉暗处保存，并避免曝晒、受热、敲打、撞击。

9．具定量阀门的气雾剂应标明每瓶的装量、主药含量、单次喷射剂量或单次喷出内容物的总重量。

喷射试验：

1．非定量阀门气雾剂：取供试品4瓶，分别揿压阀门喷射数秒后，擦净，精密称定，置25＋1℃水浴中半小时，取出，擦干，掀压阀门持续准确喷射5分钟，擦净，分别精密称重，然后再置25＋1℃水浴中，按上法重复操作3次，以g/s为单位计算每瓶的平均喷射速率，均应符合各该品种项下的规定。

2．具定量阀门气雾剂：取供试品4瓶，分别试喷数次，擦净，精密称定，喷射1次擦净，再精密称定，前后二次重量之差即为1次喷量，按上法连续测出3次喷量后，不计重量连续喷射10次；再按上法连续测出3次喷量，再不计重量连续喷射10次，最后再按上法测出4次喷量。计算每瓶前后10次喷量的平均值与标示喷量比较，其差异限度均应在标示喷量的＋20％以内。

药例

通用名称：布地奈德气雾剂

商品名称：吉舒

英文名称：Budesonide Aerosol

汉语拼音：Budinaide Qiwuji

成份布地奈德

化学名称：16α，17α（22R，S）-亚丁基二氧孕甾-1，4-二烯-11β，21-二羟基-3，20-二酮。

分子式：C25H34O6

分子量：430.5

性状本品在耐压容器中的药液为白色混悬液体，揿压阀门，药液即呈雾粒喷出。

适应症支气管哮喘。

规格每瓶含布地奈德20mg，每瓶200揿，每揿含布地奈德0.1mg。

用法用量

吸入给药。

布地奈德气雾剂的剂量应个体化。对严重哮喘和停用或减量使用口服激素的病人，开始使用布地奈德气雾剂的剂量是：

成人：200～1600μg/天，分成2～4次使用（较轻微的病例200～800μg/天，较严重的则是800～1600μg/天）。

2～7岁儿童：200～400μg/天，分成2～4次使用。

7岁以上的儿童：200～800μg/天，分成2～4次使用。

每日两次用药（早、晚）一般是足够的，当已达到临床效果时，维持剂量应逐步减量至能控制症状的最低剂量。

对需要加强治疗效果的病人，可以增加布地奈德气雾剂的剂量，因为与加用口服激素的治疗相比，前者的全身性副作用发生率较小。

非激素依赖的病人：一般在十天内达到治疗作用，对支气管分泌粘液过多的病人，开始时可同时给予一个短期（约2周）口服激素的治疗。

激素依赖的病人：在开始由口服激素改用布地奈德气雾剂时，病人应处于相对稳定期。大剂量布地奈德气雾剂应与以前口服激素合用十天左右，随后口服激素可逐渐减至最低剂量（例如强的松龙每月减量2.5mg或相当剂量）。在许多病例，布地奈德气雾剂可以完全替代口服激素。

不良反应

主要表现为轻度喉部刺激、咳嗽、声嘶。咽部念珠菌感染已有报道。在极少数病例曾有皮疹的报道。

禁忌

1、对本药成分过敏者禁用本品。

2、需更强效的治疗时的支气管痉挛初始阶段。

3、哮喘急性发作需更强效的治疗时。

注意事项

1、肺结核、气道真菌和霉菌类感染者应慎用。

2、在由布地奈德气雾剂替代口服激素的这一转化过程中，病人会重新表现出一些早期症状，如：鼻炎、湿疹和肌肉、关节痛，暂时增加这些病例口服激素的剂量有时是必要的。

3、极少数病例，如果出现下述症状，如疲劳、头痛、恶心、呕吐时，应该预计到是全身性激素缺乏的表现。

4、为减少咽喉部鹅口疮，病人在用药后应漱口。

5、运动员慎用。

孕妇及哺乳期妇女用药

本品用于妊娠妇女的研究尚不充分，故妊娠妇女使用本品时应权衡利弊。除非有非用不可的理由，怀孕期间应避免使用本品。在怀孕期间，如果无法避免使用糖皮质激素，可以选用吸入性激素，因为在达到抗哮喘的等效剂量时，前者同口服激素相比具有较低的全身性副作用。

怀孕期间使用本品的妇女所生婴儿可能发生肾上腺机能低下，故应对婴儿仔细进行观察。

因本品可排泄入人体乳汁，哺乳期妇女避免使用本品，必须使用时应停止哺乳。

儿童用药

本品用于2岁以下儿童的安全性和有效性尚未进行研究，应避免使用。对儿童哮喘的研究表明本品在6～12岁儿童（172例）和13～17岁儿童（124例）中的不良事件发生率相同。由于口服皮质激素可引起儿童生长抑制，对服用其它皮质激素引起生长抑制的儿童应考虑其同样可能对本品具有较高的敏感性。

老年用药

通过对100名65岁以上老年患者使用本品的临床研究表明，本品对老年患者的疗效和安全性与年轻患者相同。

药物相互作用

在临床研究中，同时给予布地奈德和治疗哮喘的其它常用药物，未见不良反应发生率增高。细胞色素P450 3A的强效抑制剂-酮康唑，可增加布地奈德的血药浓度，应注意临床监测。

药物过量

本品过量服用时的急性毒性较低，但长期过量服用可能发生全身糖皮质激素作用，如肾上腺皮质机能亢进。

药理毒理

含有布地奈德的气雾剂是一种非卤代化的糖皮质激素，由于布地奈德具有极高的（约90%）肝脏首过代谢效应，故在较大的剂量范围内，该药对局部抗炎作用具有良好的选择性。

在动物与患者的诱发试验中显示：布地奈德具有抗过敏和抗炎作用，能缓解对即刻及迟发过敏反应所引起的支气管阻塞。

在高反应性病人，布地奈德具有降低气道对组胺和乙酰甲胆碱的反应，布地奈德还可以有效地预防运动性哮喘的发作。

家兔气雾吸入布地奈德400μg/天，连续一周，无局部刺激作用。小鼠吸入本品的最小致死剂量为100mg/kg（约为最大推荐人用每日吸入剂量的250倍）。小鼠口服布地奈德200μg/kg天（约为1/2最大推荐人用每日吸入剂量），连续91周，未见致癌作用。在Sprague-Dawley大鼠104周的致癌研究中，接受口服剂量50μg/kg/天（约为1/4最大推荐人用每日吸入剂量）的雄性大鼠神经胶质瘤的发生率明显增加，并有统计学意义；而对接受口服剂量10、25μg/kg/天（分别约为最大推荐人用每日吸入剂量的1/20和1/8）的雄性大鼠及口服剂量为50μg/kg/天（约为1/4最大推荐人用每日吸入剂量）的雄性大鼠未发现致癌作用。Ames实验、小鼠微核实验、小鼠淋巴瘤实验、人淋巴细胞染色体畸变实验、黑腹果蝇隐性致死实验及大鼠肝细胞培养物DNA修复实验研究证实，布地奈德无致突变作用和诱裂作用。大鼠皮下给予布地奈德20μg/kg/天（约为最大推荐人用每日吸入剂量的1/10），母体增重，产前成活率、产时和哺乳期幼仔成活率下降，在5μg/kg（约为最大推荐人用每日吸入剂量的1/40）剂量下无此作用。家兔和大鼠分别皮下给予布地奈德25、500μg/kg/天（分别约为最大推荐人用每日吸入剂量的1/4和2.5倍）可致死胎、幼仔体重下降、骨骼畸形。大鼠吸入布地奈德100～250μg/kg/天（约为最大推荐人用每日吸入剂量的1/2～1/4）剂量时未见致畸和致死胎作用。

药代动力学

本品经吸入给药后，绝对生物利用度为39%，吸入1mg布地奈德后30分钟最大血药浓度达峰值，Cmax小于0.01μmol/L。本品半衰期为2～3小时，分布容积为3L/ kg，血浆蛋白结合率为85～90%。吸入单剂量1600μg后1.5～4小时肺中的药物浓度为5.5nmol/L，而同时平均血药浓度为0.63nmol/L。吸入本品500μg后，32%的药物经尿液排出，15%经粪便排出。吸入给药后，大约10%的药物沉积在肺里，被吞咽的残余药物，约90%经肝脏首过代谢失活，主要代谢产物为16а-羟基泼尼松龙和6β-羟基布地奈德。

贮藏密闭，在阴凉处（不超过20℃）保存。

包装 20ml耐压铝罐，罐口锁以定量气雾阀门，外罩驱动器。纸盒包装，1瓶/盒。

有效期暂定24个月。

执行标准国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH06092003。

批准文号药准字H20030987。

生产企业

企业名称：鲁南贝特制药有限公司

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